個人終身學習的過程中，在兩處豐盛的學術殿堂受益良多，一是霍普金斯醫學院神經科學研究所，另一是哈佛麻州總醫院精神科。

　30年前剛到霍普金斯神研所，所長Solomon　Snyder （1978年獲Lasker獎），為了研究極樂劑（Ecstasy）的作用機轉，要筆者探討研究安非他命的神經突觸是如何制備的。在圖書館耗了幾個小時，我很高興的找到了！沒想到Solomon當同學面前潑我冷水：「果荃，這方法有二十幾個步驟，太花俏（Fancy），科研要簡單，簡單到你的老祖母都懂！」

　這像禪宗般的當頭棒喝，30年來讓我在各方面都受用不盡，我稱之為「祖母定律」。祖母定律應用在科研上，意指探討真理過程雖撲朔迷離，一旦真相揭發之後，絕大部分簡單的難以想像，沒有專業訓練的祖母都可以懂。

　但為什麼科學的發現過程會產生眾說紛紜的衝突現象？筆者長期在醫學院教研究方法，我的第一課總是「Bias」（偏見）。科研是發現真理，接近真相的方法，偏離真相的原因沒有其他，大部分來自偏見。一種常見的偏見是「選擇性偏見」，因為自身經驗、潛在利益、政治、宗教等各種可見不可見的原因，當事者都渾然不覺，只看到自己「想」看的，「以偏概全」。我和學生舉例子：如果你（或你太太）懷孕，很奇怪你會「發現」很多人都懷孕，這是來自下意識的篩選。但祖母的常識是：出生率短期間不會有大變化 。

　例如浩鼎最近的數據發表，也引來不同的解讀，一個重要的發現是：整體而言，實驗組和對照組無顯著差異，但病人抗體濃度高時，病情轉壞的期間較對照組晚，一方因此認為抗體濃度高者有療效。同時，抗體濃度低者，病情轉壞的期間較對照組早，另一方因此認為疫苗無效甚至有害，到底「祖母定律」要如何檢驗這樣各執一辭的「真相」？

　首先，祖母的常識是「有些癌症末期的病人，免疫力都不好」，還有「免疫力不好的病人，不能打疫苗」。所以祖母說：「這個實驗把病人以免疫力（產生抗體多寡）分出兩組，能產生抗體多的病患，免疫力相對較好，活的比較久。產生抗體少的，就是免疫力、抵抗力不夠的病人，病入膏肓，活的比較短，難怪你全部一起看時會兩組平均和對照組無差異，拆開看就一好一壞。你是在診斷病人，並非治療病人」。

　像抗體多寡與存活有關，科研很多時候是可以找到相關性，但卻常常被誤認為因果。我常和學生說correlation is not causation（相關並非因果），這相關又稱為「表面假象」（epiphenomenon）。現象是存在的，但背後的原因要用「祖母定律」來檢查。在醫學院教學，我發現我的醫師學生雖然是佼佼者，卻常常誤入類似的陷阱，錯置相關為因果。科研者十之八九誤認表面假象為真相，最常見的原因就是「選擇性偏見」，瞎子摸象。應用「祖母原理」違反尋常的受想行識並不容易。

　在新藥研發上，由於法規單位主管藥物安全影響全民健康，必須對實驗結果嚴格把關，不可事後更改審查標準。但也無法100％的確定療效是否為因果關係，而非「相關假象」，過分嚴格，錯失良藥。所以有一妥協，第一，容忍5％ 的誤差（這是p值設在0.05的原因），在要求兩個三期臨床試驗的情況下，只有四百分之一的錯誤機會。第二，只允許先見之明（a priori），不容許事後挑選次族群「後見之明」（post-hoc analysis），否則以人性的「選擇性偏見」必然錯誤連連。

　數年前，筆者參加USFDA舉辦的孤兒藥研討會，該部門主管就笑說：「孤兒藥的標準是在美國的病人少於20萬人，有人說實驗數據的事後分析顯示藥對左腳關節炎比右腳關節炎有效，所以申請治療左腳關節炎，符合20萬人以下資格。這沒道理，左右腳關節炎的病理是一致的，必須是事先定義醫學上的次亞型（medically plausible subset）才符合資格。」

　對乳癌末期病人，不施打該疫苗也不知誰屬於會產生該抗體的的次亞型，必須有方法事前預測誰會產生高抗體，來挑出病人。否則就會落入後見之明，對照組和實驗組（剔除低抗體者後）病人特性不同，無法比較的窘境。

　臨床二期最重要的就是建立「治療有效」的原理（proof of principle）。解此窘境，在主動免疫無法作出乾淨俐落的實驗設計時，需要確實轉彎，採用被動免疫，直接給病人施打該特殊抗體，無論免疫力強弱均在同一水平上比較，與未施打該抗體者比較。另外，也可以一般免疫力的標準，作為生物標記，選擇免疫力較佳的病人參與實驗，實驗組與對照組在平等的基礎上比較，方為「醫學上可行的次亞型」，才有機會建立「治療有（無）效」的原理。科學只是一種方法，方法對了之後，「祖母定律」將是最簡單有效的檢驗。